「ほとんど魔法」：化学者は単一の原子を分子の核に出入りできるようになった

マーク・ペプロウは英国ペンリス在住の科学ジャーナリストです。

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イラスト：デイビッド・パーキンス

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5 年前、化学者のマークレビンは、自分の分野を変える可能性のある先見の明のあるプロジェクトを探していたポスドクでした。彼は、医薬化学を変革する方法を模索していた製薬業界の科学者が公開した一連の希望リストからインスピレーションを得ました 1,2。彼らの夢の中で、1 つのコンセプトが際立っていました。それは、分子のコア内の単一原子を削除、追加、または交換することで分子を正確に編集する能力です。

この種の分子外科手術は、創薬を劇的にスピードアップする可能性があり、有機化学者が分子を設計する方法を根本的に変える可能性があります。 2018年のレビューの1つは、これを「ムーンショット」コンセプトと呼んでいました。レビンは夢中になった。

現在、イリノイ州シカゴ大学のチーム長を務めるレビン氏は、新薬、ポリマー、ペプチドなどの生体分子をより効率的に合成することを目指し、これらの技術を開発する化学者の幹部の一人である。過去 2 年間で、スケルタル編集として知られるこの技術に関する 100 以上の論文が出版され、その可能性が証明されました (「増加するスケルタル編集」を参照)。ニュージャージー州ケニルワースにある製薬会社メルクの発見プロセス化学担当ディレクター、ダニエル・シュルツ氏は、「この話題に関しては現在、非常に大きな話題になっている」と語る。

出典: Digital Science Dimensions データベースを使用した自然分析。

課題を理解するには、世界中の医薬品のほとんどを構成する小さな炭素ベースの分子が通常 100 個未満の原子を含み、一連の化学反応で断片ごとに組み立てられることを考えてください。分子の骨格の大きな部分を接続するものもあります。他の人はその骨格を原子のクラスターで装飾して最終製品を作成します。しかし、組み立てられた分子のコア骨格を確実に微調整できる方法はほとんどありません。それは、レゴブロックで家を切り取るのと似ています。外装を改造するのは簡単ですが、完成した壁の真ん中にレンガを挿入するのは、家を分解しないとできません。

有機化学者にとって、分子の骨格内の原子を交換できるという考えは、本質的な魅力を秘めています。「こうした変化が可能になったことは、ほとんど魔法のようです」と、骨格編集の第一人者であるカリフォルニア大学バークレー校のリッチモンド・サーポン氏は言う。

しかし、非常に実用的な目的もあります。創薬では、まず有望な分子を見つけ、次に効力を高めたり毒性を軽減したりするためにわずかに異なるバージョンを何百も作成します。分子の周囲の原子団を変更してバリアントを作成するのは比較的簡単です。ただし、コアを編集するには、通常、研究者は合成の開始点に戻り、修正されたスケルトンを最初から作成する必要があります。これには費用と時間がかかり、実際には製薬会社がスクリーニングおよびテストする設計の種類が大幅に制限されます。信頼性の高い骨格編集により、プロセスが大幅にスピードアップされる可能性があります (「骨格編集の新たな化学反応」を参照)。

出典: 参考文献 9

現段階では、これらの方法の多くは特定の分子にのみ作用するか、非効率的に編集します。研究者らは興奮しているが、若い分野を過剰に宣伝することには慎重でもある。

それでも、製薬メーカーのファイザーとメルクの化学者はすでにさまざまな骨格編集反応を試験している。コネチカット州グロトンのファイザー社で合成、炎症、免疫学、抗感染症化学の責任者を務めるデイビッド・ブレークモア氏は、「これが変革をもたらす可能性があることを我々は認識している」と語る。「まだかなり初期段階にありますが、これらの方法のいくつかを使用できるようになるまで、そう遠くはないと思います。」

初心者にとって、有機化学は象形文字の不可解なパレード、つまりジグザグと六角形がページを横切って渦巻く吹雪のように見えます。しかし、これらの図は視覚的な辞典であり、それらが表す分子に関する情報が豊富に含まれています。形状の各頂点は炭素原子 (図示されていない水素原子を伴う) を表し、頂点間の線は化学結合を表します。さらに、酸素、窒素、硫黄などの原子を表す文字が分子の骨格と周囲にちりばめられ、自由な味付けが施されています。

化学者が特定の分子を作りたいときは、このように構造をスケッチすることから始めます。次に、信頼性の高い反応によって形成される可能性のある結合を消去することによって、この図面を徐々に小さな断片に刻み、化学物質の供給業者から購入するか、最初から作成できるより単純な断片を残します。

グローブボックス (危険または空気に敏感な化学物質を入れる密閉容器) で働く、骨格編集のパイオニアであるマークレビン。クレジット: Jean Lachat Photography

化学者のツールキットに信頼性の高い骨格編集反応のセットを追加すると、まったく新しい一連の切断が提供され、より効率的な合成や、以前はアクセスできなかった化合物を作成する方法が可能になる可能性があります。アイオワ州立大学エイムズ校の有機化学者ジュンキ・リー氏は、「これは私たちが合成についてこれまで考えていた考え方とは明らかに異なる」と語る。

その見返りは莫大なものになる可能性があります。分子を合成する新しい種類の化学反応は、創薬を変革しました。 2005 年のノーベル化学賞の一部は、1990 年代にメタセシス反応の効率的な触媒を開発した研究者に贈られました。これらはアルケン (C=C 二重結合) と呼ばれる化学基を結合します。この方法は、たとえば一連の C 型肝炎治療薬の大きな分子環を作成するために重要でした。 2010年の化学ノーベル賞は、1960年代と1970年代にパラジウム触媒クロスカップリング反応を開発し、薬物分子内に炭素-炭素結合を形成する別の方法を提供した研究者に贈られた。

21 世紀に入り、分子の周囲を編集する反応は大きく進歩しました。炭素 - 水素 (C-H) 結合は通常、化学において受動的な傍観者ですが、過去 20 年間で、水素をより有用な化学的性質を持つ原子クラスターに置き換える方法 (一般に C-H 活性化として知られています) が次々と登場してきました。官能基と呼ばれます。

ケンブリッジにあるアステックス・ファーマシューティカルズ社の最高科学責任者であるデビッド・リース氏は、骨格編集を広範囲の分子に適用できれば（既存の官能基を損傷することなく、完全な選択性で特定の原子を追加または削除できる）、このアプローチは過去のイノベーションと肩を並べることになるだろうと述べている。、イギリス。「潜在的には、それらのどれよりもさらに大きくなる可能性があると思います。」

しかし、それは大変な作業です。おそらく、骨格編集と、バイオテクノロジーに旋風を巻き起こした遺伝子編集技術 CRISPR を類似させたくなるかもしれません。実際、それは不適切な例えだとレビン氏は言う。 CRISPR は DNA または RNA の 4 つの塩基に対応するだけで済みますが、骨格編集を一般化するには、編集技術が数千の異なる分子に対して確実に機能する必要があります。

化学者が明らかにした骨格編集反応は、一般に医薬化学者のニーズに合わせて調整されています3。多くは非炭素原子 (O、N、S など) を含む分子環を編集するように設計されており、複素環として知られており、医薬化学において広く普及しています。たとえば、小分子薬の約 60% には窒素複素環が含まれています。これは、窒素複素環が薬剤がタンパク質標的によく結合するのに役立つことが多いためです4。医薬品化学者は、複素環から原子を 1 つ削除して環を収縮させ、タンパク質部位への適合を変更したり、結合を強化する原子を追加したりすることを望むかもしれません。あるいは、分子を微調整して溶解性を改善したり、毒性を軽減したりすることも考えられます。

たとえば、Levin と彼のグループは、五角形の窒素複素環に炭素原子を挿入して六角形の複素環を作成する方法を開発しました (「骨格編集反応: 炭素の挿入」を参照)。生化学用語では、これはピロールをピリジンに変換します5。「それは本当に強力な反応です」とブレイクモアは言う。ピリジンは、米国食品医薬品局によって承認されている医薬品で 2 番目に一般的な複素環です。しかし、高度に修飾されたピリジンは、対応するピロールよりも製造がはるかに難しいため、レビンの反応は、これらの望ましい骨格を得るはるかに簡単なルートを提供する可能性があります。

出典: 参考文献 5; 反応の詳細は省略。

チューリッヒのスイス連邦工科大学の有機化学者ビル・モランディのチームで働く博士課程の学生、ジュリア・ライゼンバウアーは、さまざまな環に窒素を挿入する同様の反応を開発しました6,7 (「窒素の挿入」を参照)。「これらの製品の多くは、既知の方法でアクセスするのがはるかに困難だったでしょう」と彼女は言います。

出典: 参考文献 6; 反応の詳細は省略。

薬剤候補中の窒素原子の効果を最適化したい医薬品化学者は、考えられるほぼすべての位置に窒素原子を持つ一連の類似体の生物活性をテストする「窒素スキャン」を実行することがあります8。

しかし、これらのバリアントの構築には時間がかかり、化学的に困難な場合があります。窒素原子が合成に使用される触媒や化学試薬に干渉することがあるとリース氏は言います。スケルトン編集を使用して合成の最後に窒素を挿入すると、その問題が回避され、各類似体を完全に再合成することなく窒素スキャンを実行する実用的な方法が提供される可能性があります。

Julia Reisenbauer の窒素挿入編集は、医薬品化学者が窒素スキャンを実行するのに役立つ可能性があります。クレジット: Marius Lutz

原子を分子の骨格からその周囲に移動させるか、完全に除去する欠失反応の選択肢も増えています。レビンと彼のグループは、薬物で一般的に見られるモチーフである C-N-C グループから窒素を切り取る反応を報告しました9 (「窒素の削除」を参照)。ただし、彼らが使用する試薬は、より大きな分子にはうまく機能しません。一部の敏感な官能基を攻撃する傾向があります。

出典: 参考文献 9; 反応の詳細は省略。

一方、Sarpong のグループは、ピリミジンと呼ばれる 6 員環の 2 つの窒素原子の間にある炭素を削除する方法を考案しました 10。 (DNA のシトシン塩基とチミン塩基は両方ともピリミジン構造です。)

一部の研究者にとって、最も重要な骨格編集は、1 つの原子を 1 つのステップで別の原子に交換することです。「私はあらゆる骨格の原子を置き換えるというこのアイデアに夢中になっています」とレビンは言う。

昨年、同じくアイオワ州立大学のリー氏と同僚のクアン・ルー氏は、炭素原子を酸素に置き換える反応シーケンスを発表した。この変化により、分子の水への溶解度が向上する可能性がある11（「酸素交換」を参照）。しかし、これまでのところ、この方法は、2 つのベンゼンベースの基が隣接する炭素原子を含む特定の種類の分子骨格に対してのみ使用されています。リー氏はまた、炭素原子をホウ素で置き換えるアプローチを採用した。ホウ素は、薬物分子が糖やタンパク質に結合するのを助けることができる原子である。

出典: 参考文献 11; 反応の詳細は省略。

カリフォルニアのスタンフォード大学では、化学者のノア・バーンズ氏とサジャン・パテル氏が、青色光と酸素によって駆動される炭素から窒素への交換を開発しました12（「窒素交換」を参照）。ただし、爆発的に不安定であることで知られるアジドと呼ばれる反応性の高い化合物も含まれています。

出典: 参考文献 12; 反応の詳細は省略。

今のところ、原子交換については「一般的な解決策はまだない」とレビン氏は言う。「しかし、私の研究室では準備ができていないものがいくつかありますが、それはこの課題に対する正確な答えです。」

他の反応と同様に、これらのイノベーションはすべて、試薬、触媒、または光を使用して、原子が共有する電子（有機分子の化学結合で原子を結び付ける「接着剤」）を押したり引っ張ったりすることで、新しい原子を取り込んだり、既存のものは切除しました。そして、編集反応の中には歴史的に深いルーツを持つものもあり、そのいくつかは 19 世紀後半以来、骨格的な編集を可能にしてきました。たとえば、バイヤー・ビリガー酸化では酸素原子が挿入されます。ベックマン転位により窒素が挿入され、このプロセスによりナイロンの原料であるカプロラクタムが毎年数百万トン生産されます。 (有機化学の多くの反応と同様、これらの反応には発明者の名前が付いています)。

しかし、こうした歴史的アプローチには範囲が限られています。分子をこじ開けるのに役立つ化学反応性に依存しているため、カルボニルとして知られる官能基の隣に原子を挿入することしかできません。数十年前に開発された他の骨格編集技術は、分子内の官能基が多すぎるか、または手間のかかる精製を必要とする乱雑な混合物を生成するため、ほとんど使用されていません。

最新の触媒と試薬を利用できるようになったことで、改善が可能になったとライゼンバウアー氏は言います。たとえば、レビンとライゼンバウアーの原子挿入はどちらも 1880 年代の方法、つまりチアミシアン - デンシュテットの転位を模倣しています。この反応は周辺の官能基を損傷する傾向があり、その使用が制限されていましたが、改良されたアプローチでは、より寛容な試薬を使用してきれいな挿入に必要な反応性原子を生成します。「私たちは常に先人たちの基礎と発見の上に構築しています」と、酸素挿入編集を開発したチームの一員である、ペンシルバニア州フィラデルフィアのテンプル大学の化学者サラ・ウェングリニュークは言う（「酸素の挿入」を参照）。

出典: 参考文献 13; 反応の詳細は省略。

もう一つの進歩は、原子結合を切断したり再結合したりする光駆動反応にあります。数十年前、これらの反応は広範囲の波長を生成するランプに依存していましたが、反応生成物が形成されるとすぐにその一部が破壊されることがありました。最近、化学者は特定の波長の光を発する発光ダイオード (LED) を使用しており、これにより正確な編集が可能になります。

Sarpong は、切り出される原子の近くにカルボニル基がある場合に、環から N、O、または S を切り取る光駆動反応を開発しました 14 (「別の窒素欠失」を参照)。鍵となるのは、正確に適切な波長の青色光を使用してこのカルボニル基を励起し、原子を除去する再配列を引き起こすことでした。

出典: 参考文献 14; 反応の詳細は省略。

そして、レビンのチームはメルクの科学者と協力して、波長 390 ナノメートルの紫色の光を使用して一部の窒素複素環から炭素原子を削除する反応を開発しました15 (「炭素の削除」を参照)。

出典: 参考文献 15; 反応の詳細は省略。

骨格編集は創薬の初期段階でも役立つ可能性があり、医薬品化学者がより広範囲の分子にアクセスして薬物のような活性をスクリーニングするのに役立ちます。

化学者は、考えられるすべての有機分子の宇宙を化学空間と呼ばれる領域として想像します。これには最大 1,060 個の薬物のような分子が含まれており、それぞれが潜在的な薬効を示すきらめく星です 16。理想的には、製薬会社のスクリーニングライブラリには、化学業界全体からの代表者が含まれる必要があります。しかし、実際には、作成が容易な分子構造がこれらのライブラリーで過剰に表現される傾向があり、医薬品化学空間に照明されていない大きな空隙が残ります 17。

スケルトン編集は、こうしたフロンティアを押し戻すのに役立つ可能性があります。分子の骨格を変更するワンステップの方法を提供することで、これらの反応は化学空間のワームホールとして機能し、研究者が化合物の銀河間を移動できるようになります。この戦略はすでに一部の製薬会社で試行されているとサルポン氏は言う（同氏とレビン氏はメルクの研究者と共同研究している）。

化学者リッチモンド・サルポン、骨格編集の第一人者。クレジット: Brandon Wright

しかし、スケルトン編集の最も熱心な支持者でさえ、日常的な使用には多くの障害があることを認めています。一部の反応はあまり効率的ではなく、分子の一部のみが目的の生成物に変換されます。 (ただし、創薬の初期段階では必要な分子がほんの少量しか必要ないことが多いため、医薬品化学者にとってはそれは問題ではないかもしれません。)

もう 1 つの問題は、編集の多くが反応性の高い試薬に依存しているため、望ましくない副産物が生成されたり、業界では危険すぎるとみなされる可能性があることです。「これが今のところ私の最大の予約です」とブレイクモアは言う。場合によっては、脆弱な官能基を保護するために余分な分子フラグメントを事前にインストールし、反応完了後に除去する必要があります。この概念は化学では十分に確立されていますが、全体的な編集の効率が低下します。

サラ・ウェングリニューク、酸素挿入編集を開発したチームの一員。クレジット: Courtney Ay Photography

おそらく最大の課題は、メソッドをより一般化し、各反応が広範囲の骨格に対して確実に機能するようにすることです。しかし、医薬化学における最も有用な反応の多くは、当初は範囲が限られており、骨格編集も同様により多用途で便利になる可能性があるというヒントがあります。

有望な兆候の 1 つは、反応が進行するにつれて原子と結合がどのように移動し、遷移状態と呼ばれる一時的な中間形態を形成するかを研究することで得られます。骨格編集反応の一部は同様のメカニズムを共有しており、共通の、そしておそらく一般化可能な反応モチーフが関与していることを示唆しています。このような中間体を生成するための、よりマイルドで選択性の高い試薬を見つければ、より広範囲の編集が可能になる可能性があります。

化学者が骨格編集の基礎を強化するために取り組んでいる中、これらの技術はすでに創薬を超えた領域に到達しています。たとえば、ノースカロライナ大学チャペルヒル校のポリマー化学者アレクサンドル・ジュホビツキー氏とレイチェル・ディッツラー氏は、同様の反応でポリマーの炭素ベースの骨格を編集できることを示しました18。このような反応は、最終的にはプラスチックのリサイクルに役立つかもしれないし、現在化石燃料原料から作られている日常的なポリマーを生産するために持続可能な生体分子を使用することを容易にするかもしれない。

サルポン博士は、光による窒素欠失を利用して、アミノ酸の短鎖であるペプチドの構造を改変しました。シュルツ氏は、これを行うための一般的な方法が非常に役立つ可能性があると述べています。たとえば、非天然アミノ酸構造を含むように編集された経口ペプチド薬は、その効力を失うことなく、消化酵素に対する耐性が向上する可能性があります。「これはかなり革新的なテクノロジーになる可能性があります」と彼女は言う。

一方、モランディのチームは、窒素 15 や炭素 13 などの珍しい同位体を薬物分子に挿入しました 7,19 (「同位体交換」を参照)。医薬品化学者は、この戦略を実験で使用して、たとえば薬物の代謝を追跡したり、薬物が標的タンパク質とどのように相互作用するかを理解したりできます。

出典: 参考文献 19; 反応の詳細は省略。

骨格編集者が新しい手法のアイデアに満ち溢れていることは明らかであり、この分野には競争力がありながらも協力的な若手研究者がたくさんいます。「私たちは参入して、新しくて面白くて他とは違うと人々に認識されるようなことをやりたいと思っています」とレビン氏は言う。「それは未来だと思います。」

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